高原低氧环境可显著改变机体药物体内药代动力学特征，表明高原人群临床给药策略有别于平原地区。现阶段，高原低氧环境下血脑屏障药物转运体和药物代谢酶的表达和功能变化及其对药物跨血脑屏障转运的影响，仍是本领域亟待解决的关键科学问题。针对问题，青海大学高原低氧环境药物代谢研究创新团队通过研究高原低氧条件下血脑屏障结构功能、药物转运体与药物代谢酶表达、脑血药物分配比及屏障渗透系数的改变，初步揭示高原低氧环境对药物跨血脑屏障转运及代谢的影响。
团队以血脑屏障主要药物转运体和药物代谢酶为研究对象，结合大鼠体内模型与人脑微血管内皮细胞体外模型，采用数据非依赖采集 (Data-independent acquisition, DIA)、UPLC-MS、细胞转运摄取实验等多种技术手段，发现高原低氧环境下Abcb1、Slco1a2和CYP2B1的底物药物盐酸普萘洛尔、佐米曲普坦和盐酸维拉帕米等药物的脑-血药物分配比 (Cbrain/Cplasma) 和血脑屏障渗透系数 (Kp (AUCb/AUCp)) 发生显著改变，进而上调或下调药物跨血脑屏障转运，其机理可能与低氧条件下血脑屏障通透性的增加、外排型药物转运体Abcb1的表达升高、摄取型药物转运体Slco1a2和药物代谢酶CYP2B1的表达降低有关。此外，高原低氧环境中上述三种药物在血浆和脑组织的药代动力学特征均发生明显变化，主要表现为t1/2延长、CL降低，体内代谢明显减慢，提示高原地区临床用药可能不同于平原地区，给药剂量应慎重评估和调整。研究通过探究高原低氧环境下血脑屏障结构和功能变化及其与药物转运间的关联，提出了“高原低氧-血脑屏障-药物转运体-药物代谢酶-药物转运”的调控新思路。
该研究不仅丰富了高原低氧环境下药物代谢研究理论体系，也为高原地区中枢神经系统疾病防治和临床合理用药提供重要的理论参考。相关成果以《Functional Impact of High-Altitude Hypoxia on Central Nervous System Drug Transport: Integrated Analysis of Blood-Brain Barrier Permeability, Drug Transporter/Enzyme Expression, and Pharmacokinetics》为题发表在神经科学领域国际期刊《Fluids and Barriers of the CNS》（新锐一区TOP期刊，IF=7.2）。研究得到国家自然科学基金项目（82260731）和青海省科技厅项目（2024-ZJ-724）的资助。
供稿：药学院
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